優良產品製造規範 (Good Manufacturing Practice, G.M.P.)

　 優良產品製造規範(Good Manufacturing Practice, G.M.P.)的規定十分重視，因為在GMP下，生產無菌製劑的藥廠之廠房、設備、機器等等都要重新特殊的設計，纔能使環境保持清潔乾淨、一塵不染。而減少製劑污染的可能性。所有的成份與物質都要經過釐定，確認它們都具有極高的品質，絕沒有污染之虞，同時又貯存得宜，凡此種種都對製劑優異的品質有所助益。 　 生產設備(DESIGN OF FACILITIES) 　 為一製得最高品質的無菌製劑，因此所有的製備過程與設備都必須保持工作環境的絕對清潔，避免微生物與其他特殊物質的污染。我們必須先對廠房中的設備的使用目的有所瞭解，纔能選定適當的材料，執行生產計畫；此外，最最重要的是廠房設備的設計以及材料的選擇，凡此種種都必須以最佳品質管制為準則。 　 工廠設施必須符合每一項操作過程的實際要求。一般而言，清潔室或無菌區域不論是做為無菌方面或非無菌方面的操作，其規格都得依照同一的方式建造，因此此兩種操作方式所要求的顆粒規格是一致的，然而，對無菌操作而言，待清潔以後，室內通常還得暴露在紫外線的照射下達2至8小時，如此纔能更確定所有污染的微生物也被完全殺死清除。因此儘可能將操作用的裝置與原料完全暴露在最大量的紫外線照射，還有一點更重要的，使用前與使用時不得將它們移動。 生產工廠通常可分為五大部份: 清潔區域(clean-up area) 製備區域(preparation area) 無菌區域(the aseptic area) 檢驗區域(the quarantine area) 包裝區域(the finishing or packaging area) 　 (1)清潔區域不必要保持無菌狀態，不過這區域要便於清潔，且善加保持。因為它是供做一切洗滌用的場所，所以必須要能耐水份、蒸氣和清潔劑的侵蝕。天花板、牆壁和地板必須以不透氣的材料建造，使水份排出後不會滲入。而且室內的溫度和濕度要裝設適當的排氣系統(exhaust system)，使工作人員舒適。最重要的在此區域必須防止灰塵的屯積與微生物的生長，避免這些污染帶入無菌區域。 　 (2)製備區域足供做調配處方，充填前之成品都在此準備滅菌，此外，器械的裝配也都在此，所以要有適當的空間。雖然這個區域不必完全無菌，但是要嚴格管制污染的情形。在此區域的櫥櫃、家具都要採用不銹鋼，室內表面要光滑、經常要洗刷，保持清潔。 　 (3)無菌區域是無菌製劑整個製備過程的心臟地帶，產品經過這個地帶以後始成為無菌製劑，因此製備無菌產品的工作環境必須絕對的清潔，隨時要保持理想的清潔狀態，房間更要窗明几淨。為了使原料得以有效率地流動自如，因不菌區域必須與其他的區域互相連接。但是，欲保持無菌狀態，必須適當的隔離，也就是說無菌區域的建築設計要完善，無論天花板、牆壁和地板必須完全封閉，且清洗容易，防止灰塵、水份的積聚，同時要防止與其他區域的空氣直接交換。牆壁可嵌上玻璃窗，可擴大視野，又便於管理監督，而且工作人員較沒有被禁閉的感覺，心理上較為舒適；但是這種玻璃窗必須固定在牆上。地板因有工作人員經常走動，且承受人行走所產生的切變力，所以有顆粒的形成，這是一棘手的問題，通常在地板上舖上一層富有彈力的聚乙烯來阻抗顆粒的產生，使房間的清潔得以保持。 　 無菌區域應該有將溶液從此處傳遞到他處的設備，因而可減少傳遞溶液的槽器之需要。如果可能的話，那些難以滅菌或不可能滅菌的設備應該放置在無菌區域以外，如果它們一定要在無菌區域使用，就要把它們留置在無菌區域，並且要經常消毒，操作之機械部份應該儘可能封在不銹鋼的外殼內。 　 工作人員僅能從空氣閘(airlocks)進出無菌區域，而且應該先用消毒液洗淨手、臉以及手腳，換上已滅菌之白色工作服、帽、口罩、鞋等，方可再由第二道門進入無菌區域，工作人員在室內也應該儘量少走動，操作未完成前不可外出，非經認可的工作人員不得進入無菌區域。 　 空氣調節系統(air handling system)在1小時內大約可將室內換氣20次，一般而言，房間清除污染的能力為換氣次數的函數，但是，就某些觀點而言，換氣速度增加，所激起來的灰塵卻反而比所排除出去的還要多。乾淨、無菌的空氣在正氣壓(positive pressure)下進入房 間，在無菌區域及其鄰室中要保持這種正氣壓。這種氣壓在滅菌區域為最高，然後從無菌區域? 空氣間? 更衣室? 洗滌室逐次地降低。正氣壓可阻止外界的空氣經由裂縫，暫時打開的門或其他的開口湧進無菌區域裡。水銀氣壓計(mercury gauges)可經常地顯示出這此區域的氣壓，或者利用其他的記錄儀器指示出氣壓的大小，並可做成可保存的記錄。 　 在近10年來，有關無菌環境的控制，在技術上有很大的進展。薄層氣流裝置(laminar air flow enclosures)就是最有名的實例，這種裝置是在1961年Whitfield所發明的，其原理是在一只前濾網(prefilters)之後再裝另一只高效率的濾網，空氣可呈平行或垂直的單向流動。由於它藉風箱之力，可持續地清掃一定區域內的灰塵，而使氣流不被污染。薄層裝置可使氣流平行化，而極少可能產生亂流。各薄層的氣流間也沒有能量的傳遞，所以懸浮在各薄層氣流中的特殊物質或微生物也都留置在各薄層氣流中，直到它們被清除掉為止。 　 薄層氣流室(Laminar flow rooms)是第二代的清潔室。在製藥工業方面，這類的薄層氣流室尚在起步中，最主要是因為目前藥廠所使用的清潔室大多數為傳統的形式，它們的設計與建造都在薄層氣流原理問世之前，這種第一代的清潔室都是藥廠實質上的投資，但是，可以說所有的製藥的操作上都部份應用上薄層氣流的原理。薄層氣流櫥與櫃價錢公道，可應用於充填與裝配的操作上，它們的效果與全室安裝上薄層氣流的裝置一樣，而且這類的櫥、櫃可安裝在充填機械的上方，並不會多占空間。薄層氣流櫃可產生平行或垂直方向的氣流，所以客應用到特殊的裝配、充填、過濾等方面的操作上。此外，特殊建造的薄層氣流裝置可調節各工作區域的環境。 　 工作環境的控制(Environmental Control): 　 工作房間要保持清潔必須有賴於空氣調節系統(air-handling system)，來將室內的污染排除；這種情況不僅與濾網的效率及每小時換氣的次數有關，而且與室內空氣的分佈的情形有關。 　 無菌製劑生產的操作房間必須經常更換空氣。外界新鮮的空氣要進入室內以前必須先要通過濾網，移去較大的顆粒，然後再端視各區域對空氣品質的需要不一樣，而使空氣通過不同作用能力的濾網。在無菌區域必須使用高效率的特殊空氣濾網(high efficiency particular air filter)，這種濾網能夠將0.5 microns或較大的顆粒移去，效率達99.97%。在大部份清潔的房間裡，空氣都通過靜電濾網(electrostatic filter)，它們幾乎可移去全部的異物。更進一步的預防措施是在進器管中濾網的下流處裝設紫外燈照射殺菌。 　 無菌操作室的空調系統 　 無菌操作室的空調系統對保證無菌製劑品質關係頗大，為避免污染物滲入無菌室，室內壓力稍大於一個大氣壓，無菌室內溫度應為21-24oC，相對濕度為40-60%。 　 清潔室的分類(Classification of Rooms): 　 製藥工業最常採用的標準是以顆粒的多寡之程度來加以區分的: 　 類 型 每立方英呎中不小於(? )　　 0.5 micron的總顆粒數 100 100　　 10,000 10,000　　 100,000 100,000 　 控制區一般要求100,000級，注射容器清洗、薄膜過濾、熔封、配製室，可安排在控制區內。 清潔區要求10,000或100級，無菌原料結晶、乾燥、過篩、混合、分裝則在潔淨區內進行。